近日，第25届微粒体与药物氧化 (Microsomes and Drug Oxidations,MDO)国际研讨会在捷克布拉格圆满落幕。作为代谢领域的著名国际研讨会，MDO自1968年在美国贝塞斯达举办首次专题讨论会以来，每两年举办一次，旨在汇聚来自学术界和工业界的科学家，共同探讨该领域的最新发展。

会议期间，F.Peter Guengerich、Emily E.Scott、Magnus Ingelman-Sundberg、Matthias Schwab、Ann Daly等学界领袖纷纷莅临现场，围绕药物代谢、体外模型等行业热门议点进行演讲，会上观点很大程度代表了药物代谢的最前沿发展方向。

作为范德比尔特大学终身教授，F.Peter Guengerich教授为P450以及参与药物和致癌物代谢的其他酶的研究做出了许多重要贡献。他以 Mechanisms of Complex Cytochrome P450Reactions–New Insights为题，讨论了涉及多个步骤和C-C键裂解反应的几个P450反应的更新和新见解，并总结了机制尚未完全清楚的CYP酶可能的氧化途径。

Emily E.Scott教授研究了近一半的人类细胞色素P450酶，为我们了解其结构和功能做出了重要贡献。会上，她回顾了美国康涅狄格大学药学系药理毒理学主任James Halpert一生对CYP酶生物化学，生物物理以及结构生物学方面的贡献，并以CYP2J2为代表讨论了CYP酶在与底物结合后蛋白结构的改变以及生物信息学对其结构预测的准确性。

作为EMA评审专家和曾经的诺贝尔医学奖评审委员，Magnus Ingelman-Sundberg教授谈到了如何利用化学定义的原代肝细胞（CD-PHH）3D肝脏模型来加速药物研发，包括其在药物代谢、毒性、疾病模型和机制研究方面的应用。CD-PHH3D不仅在体外预测药物肝毒性方面有极高的准确率，且在研究肝脏疾病机制和治疗方面有着巨大的价值。

卡罗林斯卡医学院教授、合珀生物首席科学家Volker Lauschke则在微生理3D组织模型、器官芯片等前沿领域中取得诸多成就，他以“Organotypic and microphysiological primary human tissue models for translational pharmacology”为题，同样围绕CD-PHH3D肝脏模型，深入浅出地介绍了该模型在临床前药物研发中的价值和以该模型为基础构建的多器官微流控芯片在转化药理学中的应用，引起了与会专家的广泛关注。面对会上如何将体内器官表型（包括代谢，疾病等）在体外进行真实地转化这一讨论焦点，Lauschke教授展示的组学数据以及在体外模拟疾病进程的数据为技术的可行性提供了有力佐证。

合珀生物联合创始人、首席科学家Volker Lauschke教授在MDO会议现场进行主题演讲

3D器官模型，重构新药非临床评价路径

据悉，MDO热议的CD-PHH3D肝脏模型为上海合珀生物科技有限公司产品。该公司由瑞典卡罗琳斯卡医学院、中国药科大学教授及校友联合创立，致力于3D器官模型及器官芯片的研发，进而为药物研发非临床研究提供准确可靠的评估依据。

针对传统2D实验与动物药筛模型存在的诸多缺陷，合珀生物的CD-PHH3D肝脏模型展现出了显著的优势。一方面，基于该平台的人原代细胞3D肝脏模型可在1周之内完成构建，且成功率高达100%；合珀CD-PHH3D肝脏模型在生理水平（包括活性、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）上与人肝脏高度相似，能保持肝细胞的极性，并能稳定维持35天以上，可以支持大部分的药学实验；此外，该模型具备高通量的优势，可以在孔板上构建模型进行多种药物的筛查，测试每个药物的不同暴露条件，实现多个实验的平行开展。

目前，CD-PHH3D肝脏模型用于代谢，药效和毒理研究的临床相关性和预测准确度已在多篇研究中得到充分证实。

1.肝毒性测试

以药物肝毒性测试的实际应用为例，非阿尿苷在体外2D肝脏模型和多种动物模型（包括小鼠、大鼠、狗和猴）中均未检测出肝脏毒性，但在临床试验中7/15的受试者在服用非阿尿苷几周后产生了严重的肝毒性，其中5人死亡。相比之下，合珀生物的3D肝脏模型则成功预测了非阿尿苷的肝脏毒性（EC50<1uM），展现出了其在药物安全性评估方面的巨大潜力。据悉，合珀CD-PHH3D肝脏模型预测肝毒性的特异性为100%，跟同行相比显著更高。且得到了行业知名企业默克、恒瑞等高度认可。

2.体外ADME检测

以肝药酶诱导检测方面，合珀生物的技术优势同样显著。肝药酶的诱导因其机制涉及核受体PXR，CAR等的激活，物种间存在巨大差异，传统的体外PHH2D模型在培养几小时内迅速去分化丢失肝脏表型，因此这两种传统模型在诱导检测方面存在巨大缺陷。

为解决这一痛点，合珀生物利用PHH构建了3D模型来维持肝脏表型和功能的长期稳定。实际案例中，该模型测试了阿斯利康的一个化合物AZ1208，该化合物为阿斯利康开发的PIM激酶抑制剂，临床一期因为CYP3A4诱导终止开发，该化合物通过CYP3A4代谢，同时自身诱导CYP3A4，造成了该化合物的代谢显著增强和母化合物药效的降低。该诱导作用此前在肝脏2D模型中未被检测出，合珀CD-PHH3D模型中成功检测出该诱导并分析了机制。

3.肝脏疾病模型-肝纤维化、非酒精性脂肪肝炎

此外，合珀生物在CD-PHH3D模型的基础上构建了脂肪肝、肝纤维化、MASH等一系列进行性肝脏疾病的模型。通过转录组以及其他分子生物学水平的表征，合珀生物证明了这些疾病模型高度类似临床上不同程度疾病病人的肝脏表型，且适合大规模候选化合物的药效筛选。这些特点突出其在临床前药物研发中的作用远优于其他体外模型。目前，该肝纤维化模型已被被吉利德采用。

与会期间，默克DMPK Sicentific Director, Carl Petersson 也对CD-PHH3D肝脏模型在预测低清除率化合物的清除率方面的优势做了详细解读，并进一步讲述其在临床前药物评价方面的更多应用可能。

顶级专家创立，合珀生物引领3D模型发展

合珀生物今日的成就离不开创业团队的强大的技术功底与与生俱来的科研基因。

作为上海合珀生物科技有限公司联合创始人和CSO，Volker Lauschke教授已在Nat.Metab.,NEJM,Sci.Transl.Med.,Sci.Adv.,Adv.Sci.等杂志发表SCI收录论文160余篇，被引用上千次。他曾获得遗传学、药理学和药物发现领域的多个奖项，包括Malin and Lennart Philipson Prize、AAPS美国药学科学家协会最高影响力奖等。

Magnus Ingelman-Sundberg教授是EMA评审专家、前诺贝尔医学奖评审委员。曾被汤森路透评为世界上最具影响力的科学家之一。在学术方面，他发表有原创论文500余篇，引用次数超过26000次，H指数超过100。

前沿科学家的持续创新下，合珀生物在3D器官模型领域已为药物的研发和安全性评估提供了多种新的工具和方法。随着这一技术的不断发展和完善，合珀生物有望在未来推动更多新药的问世，探索生命科学更深层次的奥秘。