一、引言
胞老师说NK细胞的续篇又要鸽了，因为FDA新任话事人才上任10天就搞了个里程碑式的大新闻！类器官这个话题是笔者关注了5年的行业发展主线，这个FDA的大新闻也不会例外。按照监管当局“摸着美国人（FDA）过河”的规律，行业的巨变即将发生，很多人的命运齿轮即将开始转动。宣传稿笔者仅仅简单引用。主要聊聊个人看法和对普通人的影响。
二、FDA宣布用AI及类器官逐步替代动物实验的具体内容
2025年4月10日，FDA正式发布消息：计划逐步取消单克隆抗体及其他药物的动物实验要求。以后，会用“新方法论”来替代动物实验，这里面包括AI计算模型、人类细胞系、类器官以及器官芯片系统等。同时，还会利用真实世界数据来确定药物的有效性。
FDA的新任局长Martin A.Makary博士4月1日才上任，发布这个里程碑式的新闻时，他表示：
”长期以来，制药公司对已在国际上广泛用于人类的药物进行着额外的动物试验。此次宣布的新举措标志着药品评估方式的范式转变，有望在加快提供治愈方法和有效治疗的同时减少动物试验。通过利用基于人工智能（AI）的计算模型、基于人体器官模型的实验室测试以及真实世界的人类数据，我们能够更快速、更可靠地为患者提供更安全的治疗，同时降低研发成本和药品价格。这对公共卫生和伦理而言都是双赢“
FDA还发布了一份《减少临床前安全性研究中动物实验的路线图》，详细规划了用科学验证的新方法，逐步减少临床前安全研究中动物测试的步骤。像器官芯片系统、计算建模和先进的体外试验这些新方法，能在减少动物使用的同时，提高预测药物效果和安全性的准确性。而且，FDA会和多个联邦机构合作，加速这些新方法的验证和应用，让药物开发更高效，让患者更快用上更安全的药，也让FDA在全球监管科学和创新领域成为领导者。
1)短期（3年内）行动：
•聚焦单克隆抗体（mAb）：减少灵长类动物长期毒性试验（从6个月缩短至3个月）；
•数据整合：建立国际药物毒性数据库，利用现有临床数据替代部分动物实验；
•试点项目：允许制药企业提交新方法论数据替代动物实验。
2)技术路径：
•体外系统：多器官芯片模拟人体反应，免疫类器官检测细胞因子释放；
•计算机模型：AI预测抗体免疫原性、PBPK模型优化药代动力学；
•验证流程：通过回顾性分析（对比历史数据）和前瞻性试验验证新方法论可靠性。
3)跨部门协作：
FDA会和联合国立卫生研究院（NIH）、退伍军人事务部（VA）等机构合作，共享数据和资源，加速新方法论的标准化和验证。还会建立联邦级毒理学数据库，推动国际监管协调，让全球在药物研发监管方面更统一、更规范。
4)长期愿景（3-5年）
未来，动物实验会变成一种“例外”情况，只有在新方法论解决不了的特定问题时才会使用。全球的监管框架也会统一起来，新方法论将成为药物安全评估的新标准。这样一来，药物研发周期会缩短（现在平均研发周期是9年），单抗开发成本会降低（现在平均开发成本是7亿美元），非人灵长类等动物的使用也会大大减少。。
三、对行业的影响
1.类器官技术：从实验室走向产业舞台中央
FDA提出的类器官、器官芯片，十多年前就出现了。详细介绍见《肿瘤类器官白话谈-第一部分（前沿技术的前世和今生）》。
在制药行业，关于动物实验到底好不好用，大家争论了十多年。有人觉得动物实验违背伦理，而且毒理学研究结果不一定适用于人体；但也有人担心，目前还没有能完全替代动物实验的技术。
FDA在这个时候做出提升研发效率的动作，是一个极有魄力的举措。一方面这两年类器官和AI技术越来越成熟，另一方面药物研发整体又走入一个死胡同：单抗引领的医药创新革命现在逐渐分化到双抗、多抗和XDC，但设想中的细胞基因治疗、核酸药物等没能快速跟进。动物模型成本高昂阻碍了新药的研发。目前开发一种单抗的成本约为6.5亿-7.5亿美元，耗时长达9年，期间通常会使用144只非人灵长类动物，每只成本高达5万美元。
技术进步推动着监管变革。2017年，FDA首次把器官芯片数据用在新药申请上。2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于类器官/器官芯片研究获得临床前数据的新药进入临床试验。这个新药是赛诺菲和Hesperos公司合作研发的，用来治疗两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病。因为没有合适的动物模型，以前根本没办法研究，这次批准可是替代动物实验技术发展的重要里程碑。
在肿瘤新药研发方面，类器官也大显身手。传统的细胞和小动物模型效率低、成本高，而肿瘤类器官能更好地模拟肿瘤在体内的结构和对药物的反应，为药物测试提供更接近真实的环境，大大缩短了研发周期。Merus公司利用结直肠癌类器官样本库筛选了500多种双特异性抗体，最终发现了MCLA-158，这款新药仅用一年就获得了FDA的突破性疗法认定，速度远超传统流程。【背景信息：2023年Merus公司宣布其在研双抗（MCLA-158）获得了FDA授予其用于头颈部鳞状细胞癌患者快速通道的资格（NCT03526835）。2024年5月13日，获FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗经铂类化疗和PD-1或PD-L1抗体治疗后病情进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。】
2022年9月，美国国会通过的《FDA现代化法案2.0》，其修订1938年法案以允许临床前药物测试采用“非动物或基于人类生物学的测试方法”。2024年2月推出的《FDA现代化法案3.0》，旨在推动FDA落实前法案。2025年4月，FDA新局长上任10天就发布革命性的新规，既有推陈出新的公关色彩，更是雷厉风行的风格体现。
作为全球制药监管的风向标，FDA新规的推出势必会影响其他药监机构的审评操作，按照”摸着美国过河“的监管思路，中国的药监机构的审评政策是否出现变化，近期值得观察。
2.行业玩家的影响-有人能欢喜有人愁
对于CRO行业，这是当头一棒，感觉天都要塌了，屯猴的地主发现杀死自己的不是隔壁的屯猴土豪，而是搞类器官+AI的小玩家。头部CRO的猴场，会计上计提巨额减值准备不可避免。昭衍新药、查尔斯河（Charles River）的股价在FDA公告次日就被巨量砸盘，预计一时半会还止不住。
对于布局类器官的生命科学服务公司，以及在计算毒理模型和药物模拟领域的生物公司来说，这是个极大的利好。
虽然类器官技术还存在技术瓶颈，比如1）取材和培养不够标准化；2）速度慢、成本高；3）模拟不够精准：类器官的肿瘤微环境还不能完全还原真实情况。所以类器官还无法做到完全取代动物实验，尤其是系统性的长期毒性预测方面仍存不足（详见《肿瘤类器官白话谈-第二部分（精准治疗的梦想和现实）》）。但是由于类器官是由干细胞或从病人身上提取的肿瘤组织，在特定的3D体外微环境下自组织发育而成，因而更接近生理细胞组成和行为、具有更稳定以及更接近人体基因组的特征。已被广泛地应用于模拟人类疾病，在化合物筛选、毒性预测（例如肝脏、心脏毒性的临床前预测）和器官模型构建方面有很大贡献。
在政策推动下，药企对类器官技术的需求会增加，这会加快类器官技术的商业化应用，像3D生物打印、类器官芯片建立、单细胞多组学分析等。生命科学服务公司也会加大在类器官领域的投资，提升竞争力。
最近的一个知名案例是2024年12月17日，默克集团的生命科学业务部门MilliporeSigma收购HUB Organoids Holding B.V.（下称HUB）。以增强其在个性化医疗和癌症药物研发方面的能力。
HUB Organoids的创始人Hans Clevers教授是类器官技术领域的核心人物，其团队在2009年使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出了首个肠道类器官，由此开创了类器官研究的新时代。基于多年来积淀的研究成果，2013年Hans Clevers创办了一家类器官技术的孵化公司HUB，这也是全球最早的类器官研发中心。HUB作为一家技术孵化公司，其技术授权催生出了第一批类器官公司的出现，打开了类器官技术产业领域的大门。HUB拥有类器官的基础专利组合，并提供从新模型生成到分析开发和高通量筛选的服务。此次默克收购HUB的行为是类器官领域如火如荼的商业开发事件又一重要佐证，反映出传统老牌药企对类器官的兴趣和信心。
四、对普通人的影响
前面说了这个里程碑事件对行业的潜在影响和未来变化，那么对于普通人，这个大新闻的又有什么意义呢？
1.加速药物上市，提升医疗可及性
1)缩短研发周期
以前药物研发依赖动物实验，时间长、成本高，单抗开发平均要9年，花费7.5亿美元。现在新方法用AI模拟分子相互作用、类器官预测器官毒性，能把早期研发时间缩短30%-50%。比如肝脏芯片预测药物肝损伤的准确率高达87%，比动物实验的60%高多了。这意味着癌症、阿尔茨海默病等重大疾病的新药，可能会提前3-5年上市，患者能更快用上有效的药。
2)降低研发成本
动物实验成本占药物研发总投入的20%-30%。以单克隆抗体为例，传统灵长类动物长期毒性试验（6个月）成本约500万美元，而器官芯片和AI模型可将成本压缩至100万美元以内。药企节省了钱，药价可能就会更便宜。例如基因治疗药物的价格可能从当前的百万美元级降至数十万美元。随着技术门槛降低，更多创新药企可能进入市场，竞争会让药价进一步下降。
3)推动罕见病药物研发
动物实验不太适合罕见病药物研发，很多罕见病甚至没有合适的动物模型，所以全球约95%的罕见病都缺乏有效的治疗方法。新方法可以用患者来源的类器官直接模拟疾病机制，大大提高罕见病药物研发的成功率。比如Accutar公司用AI，在2年内就开发出了全球首个进入临床的乳腺癌新药AC0682。
2.提升药物安全性与有效性
1)更精准的毒性预测
动物和人的生理有差异，这就容易导致药物毒性误判。像沙利度胺，在动物实验中没发现致畸性，可在人体却引发了海豹肢畸形；还有TGN1412单抗事件（读者可以自行搜索“大象人”），也是因为动物实验的误导。现在新方法用人体细胞系和器官芯片直接测试药物毒性，能降低这种风险。FDA的数据显示，基于类器官的药物毒性测试准确率比动物实验高40%呢！
2)真实世界数据优化疗效评估
传统临床试验样本量有限（通常数千人），而真实世界数据（如电子病历、可穿戴设备数据）可覆盖数百万人。例如，SGLT2抑制剂治疗糖尿病的心血管保护作用，正是通过分析超10万患者的真实世界数据得以确认。这意味着药物在实际使用中的长期效果和副作用能更及时被监测，普通人用药更安心。
3.伦理进步与动物保护
美国每年约2500万只动物用于药物实验，其中灵长类动物（如恒河猴）因与人类基因相似性高，常被用于单克隆抗体测试。新方法可将灵长类动物实验需求减少90%，仅保留必要场景（如全新作用机制药物）。这一变革符合全球动物保护趋势，也让普通人对药物研发的伦理争议减少。
4.促进医疗创新与个性化治疗
1)降低创新门槛
以前，小型药企和初创公司因为资金有限，很难承担动物实验的费用。现在有了新方法，像AI药物设计平台，个人研究者也能参与到药物研发中来。比如开源AI工具AlphaFold，已经帮助全球科研团队解析了2亿种蛋白质结构，为新药研发打下了基础。
2)加速个性化医疗发展
类器官和器官芯片可基于患者自身细胞构建，预测药物反应的个体差异。例如，癌症患者的肿瘤类器官可在实验室中测试数十种药物，精准匹配最有效方案。这将推动医疗从“一刀切”转向“量身定制”。
五、未来会是什么样
对于传统制药行业：“传统意义上需要持续9年，耗资9亿的新药开放，通过颠覆性的类器官技术和人工智能分析性工具，缩短一半时间，降低一半的成本。由于药物临床试验的的门槛下降，药企巨头的垄断能力将被弱化，更多创新药企可能进入市场，并通过竞争进一步压低新药开发成本。”
对于精准治疗行业：“随着监管政策的的突破，类器官技术的迭代升级，临床指南的支持，患者意识的提高和认可，一方面肿瘤类器官的药敏测试和药物筛查技术壁垒得以突破，获得官方临床医学诊疗指南的支持；一方面通过药企和类器官服务商的良性互动，类器官精准诊疗技术获得更大规模临床验证，更多的数据、更好的技术、官方的支持使得更多患者愿意采用类器官作为精准治疗方案，从而形成良性循环。”
不妨做出一个更为大胆的预言：
在不久的将来，通过规模化制备的3D脑类器官，结合抗体与细胞基因技术，有望成功探寻出延缓阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗方案。
利用诱导多能干细胞（iPSC）培育的胰腺类器官，借助高通量3D打印技术，在体外经培养与分化，产生大量功能类似天然胰岛β细胞的细胞群。将这些细胞群移植到糖尿病患者体内替代受损的胰岛β细胞，重建患者自身的血糖调节机制，实现糖尿病的长期缓解甚至功能性治愈。
从肿瘤患者体内快速且标准化制备的肿瘤类器官，经过药敏测试，将精准呈现个性化的肿瘤治疗方案。生物科技公司通过对海量样本的深入研究，也将全力挖掘出根治肿瘤的有效策略。
说到这里，意犹未尽地想到了一些词语：
更好，更快、更便宜，更准确
Valar Morghulis,Valar Dohaeris
参考文献：
1.FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs(2025.4.10)《FDA宣布计划逐步取消对单克隆抗体和其他药物的动物试验要求》
2.Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies(2025.4.10)《减少临床前安全性研究中动物实验的路线图》
